Đức Giáo Hoàng Innôcentê III sinh tại Gavignanô thuộc vùng Latium, tên thật là Giovanni Lotariô (Lothaire), thuộc dòng dõi công tước Sêgni. Ngài lên ngôi Giáo hoàng ngày 22-2-1198 khi mới 38 tuổi. Là vị Giáo hoàng rất thông minh và nhạy bén về chính trị. Dưới triều đại của ngài, Rôma đã lên tiếng tột đỉnh của vinh quang và quyền thế, ngài theo đuổi đường lối của đức Grêgôriô VII, nhắm mục đích làm sao cho người ta nhìn nhận sự cao vượt của giáo triều: Giáo hội vượt trên mọi quyền bính thế gian, là trọng tài duy nhất độc chiếm việc nắm giữ quyền hành phát xuất từ Thiên Chúa. Do đó, Giáo hội có quyền và trách nhiệm can thiệp vào mọi vấn đề, tùy theo hoàn cảnh cụ thể.
Được mọi người tuân phục, ngài đã tấn phong hoàng đế cho Othon IV de Brunswish, còn Frêđêric II làm vua Sicile, đáng lý ngôi hoàng đế phải thuộc về Frédéric II. Othon, vì không tôn trọng lời hứa từ bỏ vương quyền Sicile, tự mình phải mang vạ tuyệt thông. Ngài còn dùng vạ tuyệt thông như một thứ vũ khí để trấn áp đối với Jean sans Terre của Anh Quốc vì không nhìn nhận đức Tổng Giám mục Canterbury, người được Đức Giáo Hoàng chọn lựa. Vua Philiphê Augustô của Pháp cũng bị vạ tuyệt thông khi li dị vợ mình. Vua Alphonsô IX bị vạ tuyệt thông vì loạn luân.
Ngài cổ động cho cuộc thập tự chinh lần thứ tư, trong đó thành Venise cung cấp cho đoàn Viễn chinh 480 chiến thuyền, nhưng cũng như những lần trước, đoàn quân của Giáo hội Công Giáo đã thất bại chua cay. Tuy nhiên, ngài đã không thoái chí, năm 1215, lại tuyên bố cuộc Thập tự chinh lần thứ năm nhắm đến Ai Cập.
Năm 1210, ngài đã công nhận đại học công giáo Paris và cũng đã cho phép các tu sĩ dòng Đa Minh dùng tòa án của Giáo hội như những phương tiện để kết án những kẻ Lạc giáo, nhất là những người theo giáo phái Albigeois.
Ngài đã triệu tập công đồng Latran IV xác định những nền tảng đức tin và lập nên những quy tắc đến nay vẫn còn giá trị như việc xưng tội mỗi năm ít là một lần. Ngài cũng rất quan tâm đến những công việc bác ái như xây dựng và bảo trì bệnh viện thánh Phêrô với tiền riêng của mình. Trong thời gian nạn đói xảy ra, ngài đã phân phát hàng ngàn khẩu phần ăn mỗi ngày cho những người nghèo khổ.
Ngài qua đời ngày 16-7-1216 tại Pêrousa, được an táng trong nhà thờ chính tòa của thành phố này, rồi sau được cải táng về Vương Cung Thánh Đường Thánh Gioan Latêranô.
