Đức Giáo Hoàng Gioan XXI sinh tại Lisbonne, nước Bồ Đào Nha, khoảng năm 1210, tên thật là Petrus Hispanus hay Pedro Ispanô, làm giáo sư tại đại học Paris và là một bác sĩ rất lỗi lạc. Từ năm 1245-1250, dạy tại đại học Sienna, ngài đã viết nhiều tác phẩm, trong đó nổi bật nhất là quyển Summulae Logicales. Năm 1227, ngài trở thành Tổng Giám mục của thành phốBraga. Và được bầu chọn làm Giáo hoàng ngày 8-9-1276 trong một cuộc mật tuyển rất sôi nổi vì nhiều tranh cãi của các khuynh hướng đối nghịch. Ngài đăng quang ngày 20-9-1276 với danh hiệu Gioan XXI. Tuy nhiên, con số XXI theo thứ tự trong danh hiệu của ngài có thể không chính xác, vì sự tính toán sai lầm bắt đầu từ đức Gioan XIV (Giáo hoàng thứ 136), người được tính hai lần. Nếu chưa có vị Giáo hoàng mang số thứ tự thứ XX, thì ngài phải được gọi là Giáo hoàng Gioan XIX.

Là nhà trí thức, thiên về công việc nghiên cứu và dường như không có khả năng lãnh đạo, không quen với vấn đề chính trị và Giáo hội, nên ngài giao trọng trách điều hành Giáo hội cho đức Hồng y Gioan Gaêtan Orsini, là Giáo hoàng Nicôla III trong tương lai, để có giờ tiếp tục nghiên cứu khoa học. Giáo triều của ngài khá ngắn ngủi, ngài bãi bỏ các quyết định khắt khe của đức cố Giáo hoàng Grêgôriô X trong việc giam lỏng các Hồng y trong thời gian mật tuyển Giáo hoàng. Vì già yếu và bệnh hoạn, ngài lui về Viterbê, qua đời ngày 20-5-1277 trong tai nạn vì lâu đài nơi ngài cư ngụ bị sụp đổ. Ngài được chôn cất tại nhà thờ chính tòa của thành phố này.