Đức Giáo Hoàng Sixtô V sinh ngày 13-12-1521 tại Grottammare, gần Ascoli Piceno là con của một chủ trang trại miền Ancône, vùng Lesmarches, tên thật là Felix Peretti. Ngài gia nhập dòng Phanxicô từ rất sớm, trở thành tổng quản dòng Phanxicô vào năm 1566 rồi làm Giám mục Sant’Agata del Goti và Fermo. Ngài được bầu làm Giáo hoàng ngày 24-4-1585, đăng quang ngày 1-5-1585 với danh hiệu Sixtô V để tưởng nhớ đức Sixtô IV cũng là vị Giáo hoàng thuộc dòng Phanxicô. Về chính trị, ngài là đồng minh của vua Philippe II Tây Ban Nha, đã ủng hộ Philippe Giáo hoàng trong một vài dự án, nhưng tất cả đều thất bại, không ngăn chặn được Henri de Navarre lên ngôi vua nước Pháp, cũng như việc bại trận vào năm 1588, làm vỡ mộng tái lập Giáo hội Công giáo ở Anh quốc.

Sống khắc khổ, nghiêm, có ý chí sắt đá, không khoan nhượng bất cứ điều xấu nào đối với bất cứ ai, ngài cai trị bằng bàn tay sắt với luật lệ và tòa án để xét xử những kẻ bất lương, từ dân thường cho đến giai cấp quý tộc.